Die neue Technologie der MIT-Ingenieure kann die neuronalen Schaltkreise untersuchen, die Hunger, Stimmung und eine Vielzahl von Krankheiten beeinflussen.

Das Gehirn und der Verdauungstrakt stehen in ständiger Kommunikation und leiten Signale weiter, die helfen, die Fütterung und andere Verhaltensweisen zu kontrollieren. Dieses ausgedehnte Kommunikationsnetzwerk beeinflusst auch unseren psychischen Zustand und wurde mit vielen neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht.

MIT-Ingenieure haben eine neue Technologie entwickelt, um diese Verbindungen zu untersuchen. Mit Hilfe von Fasern, die in eine Vielzahl von Sensoren eingebettet sind, sowie Lichtquellen für die optogenetische Stimulation haben die Forscher gezeigt, dass sie neuronale Schaltkreise, die den Darm und das Gehirn verbinden, bei Mäusen steuern können.

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In einer neuen Studie zeigten die Forscher, dass sie bei Mäusen Völlegefühl oder Belohnungsverhalten hervorrufen können, indem sie Zellen des Darms manipulieren. In zukünftigen Arbeiten hoffen sie, einige der Zusammenhänge zu untersuchen, die zwischen der Gesundheit des Verdauungssystems und neurologischen Erkrankungen wie Autismus und Parkinson beobachtet wurden.

Verhaltensprobleme – insbesondere Aufmerksamkeitsdefizit und Impulsivität ADHS

„Das Spannende daran ist, dass wir jetzt eine Technologie haben, die die Darmfunktion und Verhaltensweisen wie das Füttern steuern kann. Noch wichtiger ist, dass wir in der Lage sind, die Wechselwirkung zwischen Darm und Gehirn mit der Millisekundenpräzision der Optogenetik zu erfassen, und wir können dies bei sich verhaltenden Tieren tun“, sagt Polina Anikeeva, Matoula S. Salapatas Professorin für Materialwissenschaft und -technik, Professorin für Gehirn- und Kognitionswissenschaften, Direktorin des K. Lisa Yang Brain-Body Center. Stellvertretender Direktor des Research Laboratory of Electronics des MIT und Mitglied des McGovern Institute for Brain Research des MIT.

Anikeeva ist die leitende Autorin der neuen Studie, die heute in Nature Biotechnology erscheint. Die Hauptautoren der Studie sind der MIT-Doktorand Atharva Sahasrabudhe, die Postdoktorandin Laura Rupprecht von der Duke University, die MIT-Postdoc Sirma Orguc und der ehemalige MIT-Postdoc Tural Khudiyev.

Die Gehirn-Körper-Verbindung

Im vergangenen Jahr hat das McGovern Institute das K. Lisa Yang Brain-Body Center ins Leben gerufen, um das Zusammenspiel zwischen dem Gehirn und anderen Organen des Körpers zu untersuchen. Die Forschung am Zentrum konzentriert sich darauf, zu beleuchten, wie diese Wechselwirkungen dazu beitragen, das Verhalten und die allgemeine Gesundheit zu beeinflussen, mit dem Ziel, zukünftige Therapien für eine Vielzahl von Krankheiten zu entwickeln.

„Es gibt eine kontinuierliche, bidirektionale Wechselwirkung zwischen dem Körper und dem Gehirn“, sagt Anikeeva. „Lange Zeit dachten wir, das Gehirn sei ein Tyrann, der Output in die Organe schickt und alles kontrolliert. Aber jetzt wissen wir, dass es eine Menge Rückkopplung in das Gehirn gibt, und diese Rückkopplung steuert möglicherweise einige der Funktionen, die wir bisher ausschließlich der zentralen neuronalen Steuerung zugeschrieben haben.“

Im Rahmen der Arbeit des Zentrums machte sich Anikeeva daran, die Signale zu untersuchen, die zwischen dem Gehirn und dem Nervensystem des Darms, auch enterisches Nervensystem genannt, ausgetauscht werden. Sinneszellen im Darm beeinflussen Hunger und Sättigung sowohl über die neuronale Kommunikation als auch über die Hormonausschüttung.

Es war schwierig, diese hormonellen und neuronalen Effekte zu entwirren, weil es keine gute Möglichkeit gab, die neuronalen Signale, die innerhalb von Millisekunden auftreten, schnell zu messen.

„Um in der Lage zu sein, Darmoptogenetik durchzuführen und dann die Auswirkungen auf die Gehirnfunktion und das Verhalten zu messen, was eine Genauigkeit von Millisekunden erfordert, brauchten wir ein Gerät, das es noch nicht gab. Also beschlossen wir, es zu machen“, sagt Sahasrabudhe, der die Entwicklung der Darm- und Gehirnsonden leitete.

Die elektronische Schnittstelle, die die Forscher entworfen haben, besteht aus flexiblen Fasern, die eine Vielzahl von Funktionen ausführen können und in die interessierenden Organe eingeführt werden können. Um die Fasern herzustellen, verwendete Sahasrabudhe eine Technik namens thermisches Zeichnen, die es ihm ermöglichte, Polymerfilamente herzustellen, die etwa so dünn wie ein menschliches Haar sind und mit Elektroden und Temperatursensoren eingebettet werden können.

Die Filamente tragen auch mikroskalige lichtemittierende Geräte, die zur optogenetischen Stimulation von Zellen verwendet werden können, sowie mikrofluidische Kanäle, die zur Verabreichung von Medikamenten verwendet werden können.

Die mechanischen Eigenschaften der Fasern können auf den Einsatz in verschiedenen Körperteilen abgestimmt werden. Für das Gehirn schufen die Forscher steifere Fasern, die tief in das Gehirn eingefädelt werden konnten. Für Verdauungsorgane wie den Darm entwickelten sie feinere gummiartige Fasern, die die Auskleidung der Organe nicht beschädigen, aber dennoch robust genug sind, um der rauen Umgebung des Verdauungstrakts standzuhalten.

„Um die Interaktion zwischen dem Gehirn und dem Körper zu untersuchen, ist es notwendig, Technologien zu entwickeln, die gleichzeitig mit interessanten Organen und dem Gehirn in Verbindung treten und gleichzeitig physiologische Signale mit einem hohen Signal-Rausch-Verhältnis aufzeichnen können“, sagt Sahasrabudhe. „Wir müssen auch in der Lage sein, verschiedene Zelltypen in beiden Organen der Maus selektiv zu stimulieren, damit wir ihr Verhalten testen und kausale Analysen dieser Schaltkreise durchführen können.“

Die Fasern sind außerdem so konzipiert, dass sie drahtlos gesteuert werden können, indem ein externer Steuerkreis verwendet wird, der während eines Versuchs vorübergehend am Tier angebracht werden kann. Diese drahtlose Steuerschaltung wurde von Orguc, einem Schmidt Science Fellow, und Harrison Allen ’20, MEng ’22, entwickelt, die gemeinsam zwischen dem Anikeeva-Labor und dem Labor von Anantha Chandrakasan, Dekan der School of Engineering des MIT und Vannevar Bush Professor für Elektrotechnik und Informatik, beraten wurden.

Das Verhalten des Darms

Mit dieser Schnittstelle führten die Forscher eine Reihe von Experimenten durch, um zu zeigen, dass sie das Verhalten durch Manipulation des Darms und des Gehirns beeinflussen können.

Zuerst nutzten sie die Fasern, um optogenetische Stimulation an einen Teil des Gehirns zu liefern, der als ventraler tegmentaler Bereich (VTA) bezeichnet wird und Dopamin freisetzt. Sie setzten Mäuse in einen Käfig mit drei Kammern, und als die Mäuse in eine bestimmte Kammer eindrangen, aktivierten die Forscher die Dopamin-Neuronen. Der daraus resultierende Dopaminausbruch erhöhte die Wahrscheinlichkeit, dass die Mäuse auf der Suche nach der Dopaminbelohnung in diese Kammer zurückkehrten.

Dann versuchten die Forscher zu sehen, ob sie dieses belohnungssuchende Verhalten auch durch Beeinflussung des Darms induzieren könnten. Um dies zu tun, verwendeten sie Fasern im Darm, um Saccharose freizusetzen, die auch die Dopaminfreisetzung im Gehirn aktivierte und die Tiere dazu veranlasste, die Kammer aufzusuchen, in der sie sich befanden, als Saccharose verabreicht wurde.

Als nächstes fanden die Forscher in Zusammenarbeit mit Kollegen der Duke University heraus, dass sie das gleiche Belohnungsverhalten induzieren konnten, indem sie die Saccharose übersprangen und optogenetisch Nervenenden im Darm stimulierten, die den Vagusnerv befeuern, der die Verdauung und andere Körperfunktionen steuert.

„Auch hier haben wir dieses Ortspräferenzverhalten, das die Menschen zuvor bei der Stimulation im Gehirn beobachtet haben, aber jetzt berühren wir das Gehirn nicht. Wir stimulieren nur den Darm und beobachten die Kontrolle der zentralen Funktion von der Peripherie aus“, sagt Anikeeva.

Sahasrabudhe arbeitete eng mit Rupprecht, einem Postdoc in der Gruppe von Professor Diego Bohorquez an der Duke, zusammen, um die Fähigkeit der Fasern zu testen, das Fressverhalten zu kontrollieren. Sie fanden heraus, dass die Geräte optogenetisch Zellen stimulieren können, die Cholecystokinin produzieren, ein Hormon, das das Sättigungsgefühl fördert. Wenn diese Hormonausschüttung aktiviert wurde, wurde der Appetit der Tiere unterdrückt, obwohl sie mehrere Stunden gefastet hatten. Einen ähnlichen Effekt zeigten die Forscher auch, wenn sie Zellen stimulierten, die ein Peptid namens PYY produzieren, das normalerweise den Appetit nach dem Verzehr sehr reichhaltiger Lebensmittel zügelt.

Die Forscher planen nun, diese Schnittstelle zu nutzen, um neurologische Erkrankungen zu untersuchen, von denen angenommen wird, dass sie eine Darm-Hirn-Verbindung haben. Studien haben zum Beispiel gezeigt, dass autistische Kinder weitaus häufiger als ihre Altersgenossen mit einer Magen-Darm-Dysfunktion diagnostiziert werden, während Angstzustände und das Reizdarmsyndrom genetische Risiken teilen.

„Wir können jetzt anfangen zu fragen, sind das Zufälle oder gibt es eine Verbindung zwischen dem Darm und dem Gehirn? Und vielleicht gibt es eine Gelegenheit für uns, diese Darm-Hirn-Schaltkreise anzuzapfen, um einige dieser Erkrankungen zu bewältigen, indem wir die peripheren Schaltkreise so manipulieren, dass sie das Gehirn nicht direkt ‚berühren‘ und weniger invasiv sind“, sagt Anikeeva.

Die Forschung wurde zum Teil vom Hock E. Tan and K. Lisa Yang Center for Autism Research und dem K. Lisa Yang Brain-Body Center, dem National Institute of Neurological Disorders and Stroke, dem National Science Foundation (NSF) Center for Materials Science and Engineering, dem NSF Center for Neurotechnology, dem National Center for Complementary and Integrative Health, finanziert. einen National Institutes of Health Director’s Pioneer Award, das National Institute of Mental Health und das National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.